国家“十二五、十三五”科技重大专项多组研究：安络化纤逆转肝纤维化和肝硬化疗效确切！

　　编者按：抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎（CHB）治疗进展的关键，可以有效降低肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生率，但抗病毒治疗对肝纤维化进展的控制不理想，需要借助抗纤维化治疗药物。

　　中药在抗纤维化方面具有确切疗效。据国家“十二五”科技重大专项课题结果，联合安络化纤治疗较抗病毒单药治疗显著改善CHB肝纤维化。在刚刚召开的“第十五届北京感染病和肝病论坛”上，大会主席、北京大学第一医院王贵强教授介绍了安络化纤逆转肝纤维化和肝硬化的“十三五”重大专项的最新研究进展。

　　报告中，王贵强教授从安络化纤抗肝纤维化取得的重大科技专项成果，到其抗纤维化机制研究、减少终末期事件的作用，再到安络化纤治疗肺纤维化的潜力，为我们描绘了中药验方在当代发挥重大临床作用的清晰脉络。中国医学科学院北京协和医院李太生教授担任专题主持，并进行了精彩点评。《国际肝病》特此报道。

　　安络化纤逆转肝纤维化成果丰

　　“十二五”、“十三五”科技重大专项接力支持

　　“十二五”重大专项初露锋芒

　　在国家“十二五”重大专项对抗肝纤维化治疗研究的支持下，抗病毒治疗联合安络化纤逆转肝纤维化/肝硬化研究分别取得了西医组和中医组两项“十二五”传染病重大专项课题成果。

　　西医组方面，北京大学第一医院王贵强教授牵头恩替卡韦（ETV）联合安络化纤（ALHX）逆转肝纤维化/肝硬化进展的随机、开放（病理盲法阅片）、对照、多中心、前瞻性研究，结果显示：联合安络化纤治疗可显著提高慢性HBV感染者肝纤维化的改善率，并有提高肝纤维化稳定率和降低进展率的趋势，该项研究成果于2019年7月发表于《中华肝脏病杂志》。

　　在基线F＜3患者（76例）中，ETV+ALHX联合组（55.32%）78周治疗稳定率比ETV单药组（31.03%）显著提高24.29%（P=0.039）（图1）；ETV+ALHX联合组（68.08%）稳定和改善率较ETV单药组（51.72%）提高16.36%。　　

　　联合安络化纤治疗对显著纤维化患者的改善程度更高。基线F≥3患者（143例）中，ETV+ALHX联合组（54.74%）78周治疗改善率较ETV单药组（33.33%）显著提高21.41%（P=0.016）（图2）。基于此，“十三五”重大专项对F≥3的患者进行了扩大样本量研究。　

　　中医组方面，广州中医药大学第二附属医院池晓玲教授牵头安络化纤（单用）治疗组、双盲、随机对照、安慰剂试验，共纳入轻度肝纤维化患者270例，其中ALHX治疗组180例，对照组90例，治疗48周后147例（治疗组106例，对照组41例）患者完成二次肝穿。

　　结果显示，单用ALHX治疗组FibroScan值较对照组明显降低（5.63±2.33vs.6.54±3.80，P=0.036）；单用ALHX治疗48周，治疗组的肝纤维化病理分期逆转率为37.7%，较对照组的19.5%提高18.2%（P=0.037）；单用ALHX治疗肝郁脾虚、瘀血阻络型CHB轻度肝纤维化（G<2，S≤2）患者效果较好。该研究成果发表于《临床肝胆病杂志》和《民族药物学杂志》。

　　总体而言，中西医两项“十二五”重大专项课题研究，具有联合（中西药）/非联合（中药单用）、盲法/开放（盲读）等特点；病程覆盖乙型肝炎所致的轻、中、重度肝纤维化和肝硬化，两组共纳入760例患者，无论是病程覆盖还是样本量方面，都具有明显优势。

　　“十三五”重大专项再添力证

　　在“十二五”重大成果的基础上，2018年，安络化纤国家“十三五”科技重大专项（西医组）课题“精准诊断和逆转乙型肝炎肝纤维化/肝硬化研究”正式启动，旨在对F≥3的患者进行扩大样本量研究，制定逆转显著肝纤维化/肝硬化的治疗方案。

　　研究共纳入33家临床单位、585例患者。将符合入组条件的CHB患者按2：1随机给予ETV+ALHX（393例）治疗和ETV单药（192例）治疗，受新冠疫情影响，行PP分析人数为296例（ETV94例，联合组202例），疗程78周。通过对比同一患者治疗前后肝脏病理的变化情况，明确联合治疗组和单纯抗病毒治疗组在逆转乙型肝炎肝纤维化方面的差别。

　　结果显示，在改善炎症方面，联合组78周时炎症改善率（66.83%）较ETV单药组（52.13%）显著提高14.7%（P=0.0158）（图3）；在肝纤维化逆转方面，ETV+ALHX联合组（58.42%）较ETV单药组（44.68%）显著提高13.74%（P=0.028）。　　

　　值得注意的是，在对217例显著肝纤维化患者（基线F3-4）的进一步分析发现，治疗78周后，ETV+ALHX组的组织学逆转率（49.01%）比ETV单药组（31.82%）显著提高17.19%（P=0.020）（图4），说明安络化纤联合治疗对显著纤维化患者的疗效尤为突出。　　

　　此外，两组的肝硬化（F5-6）比例均明显降低，联合组出现1例F0和17例F1患者，ETV单药组出现3例F1患者（图5）。　　

　　因此，对于显著肝纤维化的CHB患者，建议在开始抗病毒治疗的同时加用抗纤维化治疗。相关研究成果发表在《中华肝脏病杂志》和《临床与转化肝病杂志》。

　　安络化纤临床应用基础牢

　　解码多靶点、多通路逆转肝纤维化机制

　　安络化纤突出的抗纤维化临床效果，激发北京大学医学部庄辉院士、刘学恩教授团队开展安络化纤治疗CCI4诱导的大鼠肝纤维化的系列研究，结果证实了安络化纤多靶点和多通路的抗肝纤维化机制，研究成果在《中华肝脏病杂志》和《世界中医药杂志英文版》陆续发表。

　　2017年，研究显示安络化纤能显著抑制TGFβ1生成及相应Smads信号通路的影响，从而抑制肝星状细胞（HSC）激活而发挥抗纤维化作用（图6）。转化生长因子TGFβ1是作用最强的促纤维化细胞因子，抑制TGFβ1已成为抗纤维化治疗的重要靶点。　　

　　2019年，研究发现安络化纤主要通过改善肝功能、抑制肝星状细胞激活、增强基质金属蛋白酶13（MMP-13）的表达、抑制MMP-2和T1MP-1/2的表达等机制发挥抗肝纤维化作用（图7）。　　

　　同年，进一步深入研究发现，安络化纤通过增加保护性肝细胞因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）表达、抑制促纤维化信号通路NF-κB/IκBα等发挥抗纤维化作用。

　　总体而言，安络化纤抗纤维化机制系列研究结果为临床应用提供基础理论依据，并使患者获益。

　　安络化纤临床疗效突出

　　改善肝功能，减少终末期事件，提高生存率

　　一项恩替卡韦联合安络化纤治疗56例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者的5年疗效分析[1]显示，恩替卡韦+安络化纤治疗组的5年存活率为67.85%（38/56），比恩替卡韦单药组的26.19%（11/42）显著提高了41.66%（P＜0.01）（图8）。此外，联合组患者血清白蛋白指标也逐年改善，与恩替卡韦单药组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。因此，恩替卡韦联合安络化纤治疗能降低乙型肝炎失代偿期肝硬化患者死亡率，并使血清白蛋白水平逐年稳定回升，对失代偿期乙肝肝硬化患者病情恢复和稳定有重要临床意义。　　

　　另一项关于安络化纤联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的荟萃分析[2]纳入26篇文献、2663例患者(ETV+ALHX患者1339例，对照组单用ETV患者1324例）。对不良反应进行描述性分析，发现安络化纤的安全性较高。结果显示，安络化纤联合恩替卡韦在治疗肝硬化的过程中对于抗肝纤维化、延缓肝硬化进展有重要意义；在缩小门静脉直径、脾厚度、提高门静脉内径改善率及脾静脉内径改善率方面，均明显优于恩替卡韦单药组，差异有统计学意义(P<0.05）。

　　强烈推荐

　　安络化纤被各大指南和共识纳入

　　凭借出色的临床疗效、完整的机制研究和大型临床试验，安络化纤被纳入肝病相关各大指南和共识，包括《慢性乙型肝炎防治指南》（2019版）、《肝硬化诊治指南》（2019版）、《中医内科临床诊疗指南——肝纤维化》（2019版）、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（2019版）、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》、《肝纤维化中西医结合诊疗指南》(2019版）、《肝纤维化诊断及治疗共识》（2019版）等。

　　值得一提的是，刚刚发布的2022年版《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》中的推荐意见6：重视病因治疗，积极进行抗病毒和抗肝纤维化等治疗（A1）。安络化纤丸等中药可用于缓解肝纤维化、肝硬化及GOV等（B1）。

　　一脉相承

　　安络化纤抗肺纤维化潜力大

　　不仅能逆转肝纤维化，2020年开展的“安络化纤治疗新冠肺炎康复期患者的安全性和有效性分析”的中医药应急项目，体现了安络化纤治疗肺纤维化的潜力。这项前瞻、多中心、开放、随机、对照研究纳入27例患者（治疗组19例，对照组8例），安络化纤治疗6个月后，治疗组患者肺部CT评分（1.86±0.14）较基线（2.18±0.18）明显改善（P=0.046）。

　　6分钟步行试验方面，治疗组3个月（P=0.020）、6个月（P=0.002）随访结果均较基线有明显改善，而对照组则无明显差异。研究提示，安络化纤在治疗新冠肺炎导致的肺纤维化方面值得进一步深入探索。

　　小结

　　王贵强教授在总结中强调，基于安络化纤抗纤维化机制明确、临床疗效确切，建议临床对明显肝纤维化人群在抗病毒基础上联合安络化纤进行抗纤维化治疗，如此能够更有效地控制疾病进展，降低肝病终末期事件发生。

　　李太生教授在点评时表示，自科技部2008年开展“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项以来，我国临床传染病学专家做了大量工作。对于慢性肝病、慢性肺病等各种慢性疾病，单靠抗病毒治疗难以实现纤维化逆转。王贵强教授牵头的乙型肝炎肝纤维化前瞻性、多中心研究证明联合安络化纤治疗比单纯抗病毒治疗能够减少肝纤维化的发生。同时通过对机制的研究也进一步探明了相关的作用靶点。期待未来有更多更新的进展，也期待安络化纤在其他疾病如肺纤维化的治疗方面也有更大突破，给更多患者带来切实获益。

　　参考文献：

　　[1]孔庆芬,梅光涛,杨艳霞,李阳,邵艳芳,缪新权.恩替卡韦联合安络化纤丸治疗56例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者5年疗效分析[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(06):506-508.

　　[2]张莹雪,孙凤霞,李晓玲.安络化纤丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的系统评价[J].中国医院用药评价与分析,2022,22(01):70-76+82.DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2022.01.015.